每次身体细胞分裂时，它的 DNA 也会复制。在 DNA 复制过程中，DNA 聚合酶必须复制人类基因组中大约 30 亿个碱基对。不幸的是，DNA 聚合酶也可能将错误的核苷酸插入到新合成的 DNA 中。几种细胞机制被用来修复序列中的这些不正确的碱基；其中一些机制包括校对、链定向错配修复、切除修复、DNA 损伤的直接逆转和双链断裂修复。然而， 一些复制错误可能会通过细胞分裂传递给下一代细胞，成为突变。这些被称为体细胞突变的突变可能会随着细胞分裂在体内积累，从而导致癌症。一些癌症突变如生殖系突变也可能遗传给下一代.

涵盖的关键领域

1. DNA复制过程中的错误是如何发生的 – 互补碱基配对， 2. DNA 复制中的错误是如何修复的 – DNA 修复机制 3. DNA 复制过程中的错误如何导致癌症 – 致癌基因的突变

关键词：癌症、致癌基因、细胞分裂、DNA 聚合酶、DNA 复制、突变、修复机制

DNA复制过程中的错误是如何发生的

在 DNA 复制过程中，DNA 聚合酶根据旧 DNA 链中的核苷酸向新合成的 DNA 链添加互补核苷酸。常见的碱基配对模式是腺嘌呤碱基对与鸟嘌呤和胞嘧啶碱基对与胸腺嘧啶。互补碱基配对如图1所示。

图 1：互补碱基配对

DNA 复制错误的原因

DNA 复制错误的原因将在下面讨论。

1. 大多数复制错误的发生是由于非互变异构核苷酸的错配，例如腺嘌呤与胞嘧啶和胸腺嘧啶与鸟嘌呤的碱基配对。 DNA双螺旋可以容忍空间中核苷酸位置的轻微变化。这种类型的碱基错配被称为摆动。
2. 由于传入核苷酸的互变异构移位，会发生一些复制错误。嘌呤和嘧啶都可能以不同的化学形式存在，称为 互变异构体.质子在不同互变异构体的同一结构中占据不同的位置。因此，核苷酸碱基的更常见的酮形式被转换为更稀有的烯醇形式。鸟嘌呤的互变异构化如图2所示。

图 1：鸟嘌呤互变异构化

1. 核苷酸的插入或缺失可能发生在 DNA 复制的链滑移过程中。它们也可能在 DNA 复制中产生错误。

DNA 复制中的错误是如何修复的

DNA 复制中的错误可以通过多种方式修复。其中一些列在下面。

1. 校对——DNA 聚合酶配备了诸如“双重检查”传入核苷酸和 3' 到 5' 核酸外切酶活性等机制，以纠正错配碱基。
2. 链定向错配修复——Mut 蛋白复合物识别由错配碱基引起的 DNA 链扭曲并纠正它们。
3. 核苷酸切除修复 (NER) – NER 是一种纠正紫外线对 DNA 链损伤的机制。
4. DNA 损伤的直接逆转——DNA 损伤的直接逆转涉及去除 DNA 损伤，然后重新合成 DNA 链。
5. 双链断裂修复——非同源末端连接和同源重组是双链断裂修复中涉及的两种机制。

DNA复制过程中的错误如何导致癌症

虽然大部分错配的碱基都是通过上述机制修复的；然而，一些核苷酸错配可以通过细胞分裂传递给下一代细胞。然后它们通过永久结合到基因组的核苷酸序列中而成为突变。然而，突变率低至细菌基因组中每 1 亿至 10 亿个碱基对中发生一个突变，而人类基因组中每 100 至 000 个核苷酸中发生一个错误。

突变在细胞群分裂时累积。尽管作为突变的积极影响，突变会在种群内产生遗传变异，但大多数突变会导致癌症。癌症是一种异常的细胞生长，能够扩散到身体的其他部位。如果异常的细胞生长没有扩散到身体的其他部位，则称为肿瘤。 一般来说，三分之二的突变会导致癌症。负责控制细胞分裂和细胞生长的基因突变可能导致癌症。一些致癌基因是肿瘤抑制基因、DNA修复基因和原癌基因。 一些导致癌症的突变如图 3 所示。

图 3：导致癌症的突变

致癌基因

肿瘤抑制基因

肿瘤抑制基因是一种保护基因，因为它们通过监测细胞分裂和细胞死亡的速度来限制细胞生长。抑癌基因的突变导致不受控制的细胞生长，形成称为肿瘤的细胞团。一些肿瘤抑制基因是 p53、BRCA1 和 BRCA2。

原癌基因

突变的原癌基因被称为癌基因。致癌基因有可能导致癌症。致癌基因的突变不是遗传的。两种常见的癌基因是 HER2 和 ras 。 HER2 基因参与控制癌症的生长和扩散。 ras 基因家族为细胞生长、细胞死亡和细胞通讯途径中的蛋白质编码。

DNA修复基因

DNA 修复基因为参与修复 DNA 复制错误的蛋白质编码。这些基因中的突变会产生有缺陷的蛋白质，无法修复导致癌症的错误。例如，DNA 连接酶是一种参与带切口 DNA 连接的酶。 DNA 连接酶基因的突变使基因组中出现缺口的 DNA 积累，从而导致癌症。被DNA双螺旋包围的DNA连接酶如图4所示。

图 4：DNA 连接酶

在人类中，如果大量 体细胞突变 （体细胞中的突变）在一生中积累在特定组织中，可能会导致癌症。体细胞突变也被称为 获得性突变.第一个被认为导致癌症的体细胞突变是突变的 HRAS 基因，一种原癌基因。它会导致膀胱癌。大约50%的癌症是由p53基因的体细胞突变引起的。一些 种系突变 （生殖细胞突变）如结肠直肠癌会传给后代。 BRCA1 和 BRCA2 基因的种系突变会导致遗传性卵巢癌或乳腺癌。

结论

在 DNA 复制过程中，错误可能会掺入 DNA 链中。修复由 DNA 复制引起的错误涉及多种机制。但是，一些错误会传递给下一代细胞，从而导致突变。致癌基因的突变导致诱导癌症形成。

参考：

1. 祈祷，Leslie A。“DNA 复制和突变的原因。”自然新闻，自然出版集团，可在此处获取。 2.“癌症的遗传学”。 Cancer.Net，2015 年 8 月 28 日，可在此处获取。

图片提供：

1. OpenStax 的“0322 DNA 核苷酸”——（CC BY 4.0）通过 Commons Wikimedia 2.“鸟嘌呤”，Mrbean427——鸟嘌呤互变异构化（CC BY-SA 3.0），通过 Commons Wikimedia 3.“癌症需要来自 NIHen 的多个突变”（公开）域）通过 Commons Wikimedia 4. “DNA 修复”，作者是圣路易斯华盛顿大学医学院的 Tom Ellenberger。 – Biomedical Beat，Cool Image Gallery（公共领域），来自Commons Wikimedia