细胞 DNA 受到外源性和内源性过程的损害。一般来说，人类基因组每天可能遭受数百万次的破坏。基因组的变化导致基因表达错误，产生结构改变的蛋白质。蛋白质通过参与细胞功能和细胞信号传导在细胞内发挥重要作用。因此，DNA 损伤可能会导致最终导致癌症的非功能性蛋白质。此外，基因组的变化可能会传递给下一代细胞，成为称为突变的永久性变化。因此，修复 DNA 损伤至关重要，并且该过程涉及许多细胞机制。其中一些修复机制包括碱基切除修复、核苷酸切除修复和双链断裂修复。

涵盖的关键领域

1.什么是DNA损伤 – 定义、原因、类型 2. 如何修复受损的 DNA – 损坏修复机制 3. 如果 DNA 损伤没有修复会发生什么 – 受损细胞 DNA 的细胞反应

关键词：碱基直接逆转、DNA损伤、双链损伤修复、内源性因素、外源性因素、单链损伤修复

什么是 DNA 损伤

DNA 损伤是 DNA 化学结构的改变，包括 DNA 主链上的碱基缺失、碱基发生化学变化或双链断裂。环境原因（外源性因素）和细胞来源（如内部代谢过程）（内源性因素）都会对 DNA 造成损害。断裂的 DNA 如图 1 所示。

图 1：断裂的 DNA

原因：外因

外源性因素可以是物理或化学诱变剂。物理诱变剂主要是产生自由基的紫外线辐射。自由基会导致单链和双链断裂。化学诱变剂如烷基和氮芥化合物与 DNA 碱基共价结合。

原因：内源性因素

细胞的生化反应也可能部分或完全消化 DNA 中的碱基。下面描述了一些改变 DNA 化学结构的生化反应。

如何修复受损的 DNA

各种类型的细胞机制都参与了 DNA 损伤的修复。 DNA 损伤修复机制发生在三个层次；直接反转、单链损伤修复和双链损伤修复。

直接逆转

在 DNA 损伤的直接逆转过程中，碱基对的大部分变化都被化学逆转。下面描述了一些直接逆转机制。

1. 光活化 – 紫外线导致相邻嘧啶碱基之间形成嘧啶二聚体。光再活化是通过光解酶的作用直接逆转嘧啶二聚体。嘧啶二聚体如图 2 所示。

图 2：嘧啶二聚体

1. MGMT – 通过甲基鸟嘌呤甲基转移酶 (MGMT) 从碱基中去除烷基。

单股损伤修复

单链损伤修复涉及对DNA双链中某一条DNA链损伤的修复。碱基切除修复和核苷酸切除修复是参与单链损伤修复的两种机制。

1. 碱基切除修复 (BER) – 在碱基切除修复中，糖基化酶从 DNA 链上切除单核苷酸变化，DNA 聚合酶重新合成正确的碱基。碱基切除修复如图3所示。

图 3：误码率

1. 核苷酸切除修复（NER） – 核苷酸切除修复参与了 DNA 畸变的修复，如嘧啶二聚体。核酸内切酶从损伤位点去除 12-24 个碱基，DNA 聚合酶重新合成正确的核苷酸。

双股损伤修复

双链损伤可能导致染色体重排。非同源末端连接 (NHEJ) 和同源重组是双链损伤修复中涉及的两种机制。双链损伤修复机制如图4所示。

图 4：NHEJ 和 HR

1. 非同源末端连接 (NHEJ) – DNA 连接酶 IV 和称为 XRCC4 的辅因子固定断裂链的两端并重新连接两端。 NHEJ 依靠小的同源序列来检测重新加入过程中的兼容末端。
2. 同源重组 (HR) – 同源重组使用相同或几乎相同的区域作为修复模板。因此，在此修复过程中使用同源染色体中的序列。

如果不修复 DNA 损伤会发生什么

如果细胞失去修复DNA损伤的能力，细胞DNA受损的细胞可能会发生三种类型的细胞反应。

1. 衰老或生物老化——细胞功能逐渐退化
2. 细胞凋亡——DNA 损伤可能引发细胞凋亡的级联反应
3. 恶性肿瘤 - 不朽特征的发展，例如导致癌症的不受控制的细胞增殖。

结论

外源性和内源性因素都会导致 DNA 损伤，这些损伤很容易被细胞机制修复。 DNA损伤修复涉及三种类型的细胞机制。它们是碱基的直接逆转、单链损伤修复和双链损伤修复。

图片提供：

1. 通过 Commons Wikimedia 的“Brokechromo”（CC BY-SA 3.0） 2. J3D3 撰写的“带有环丁烷嘧啶二聚体的 DNA” – 通过 Commons Wikimedia 撰写的自己的作品（CC BY-SA 4.0） 3. LadyofHats 撰写的“Dna repair base excersion en” –（公共领域）通过 Commons Wikimedia 4。“1756-8935-5-4-3-l”，作者：Hannes Lans、Jurgen A Marteijn 和 Wim Vermeulen – BioMed Central（CC BY 2.0）通过 Commons Wikimedia