突变是特定生物体核苷酸序列的永久性变化。它们可能是由于 DNA 复制错误或外部诱变剂引起的。突变的影响对细胞可能是有益的，也可能是有害的。然而，细胞经历了各种类型的机制来防止突变。 DNA 聚合酶是参与 DNA 复制的酶，它配备了多种机制来防止 DNA 复制过程中出现错误。在 DNA 复制过程中，错配的碱基被替换为 校对. DNA 复制后，剩余的错配碱基立即被替换为 链定向错配修复.此外，外部因素引起的突变通过切除修复、化学逆转、双链断裂修复等多种机制进行修复。如果损伤是可逆的，细胞就会发生凋亡，以避免将有缺陷的 DNA 传递给后代。

涵盖的关键领域

1. 什么是突变 – 定义、类型、原因 2. DNA聚合酶如何防止突变 – 校对，链定向错配修复

关键术语：DNA 聚合酶、链定向错配修复、突变蛋白、突变、校对

什么是突变

突变是指基因组核苷酸序列的永久性和可遗传变化。突变可能是由于 DNA 复制错误或称为诱变剂的外部因素引起的。突变的三种形式是点突变、移码突变和染色体突变。

点突变

点突变是单核苷酸取代。三种类型的点突变是错义、无义和沉默突变。 错义突变 改变基因的单个密码子，改变多肽链中的氨基酸。尽管 无义突变 改变密码子序列，它们不改变氨基酸序列。 沉默突变 将单个密码子更改为代表相同氨基酸的另一个密码子。点突变是由 DNA 复制错误和诱变剂引起的。不同类型的点突变如图1所示。

图 1：点突变

移码突变

移码突变是基因组中单个或多个核苷酸的插入或缺失。插入、缺失和重复是移码突变的三种类型。 插入 是在序列中添加一个或多个核苷酸，而 删除 是从序列中去除几个核苷酸。 重复 是几个核苷酸的重复。移码突变也是由 DNA 复制错误和诱变剂引起的。

染色体突变

染色体突变是染色体片段的改变。染色体突变的类型是易位、基因重复、染色体内缺失、倒位和杂合性丧失。易位是非同源染色体之间部分染色体的互换。在基因复制中，可能会出现特定等位基因的多个拷贝，从而增加基因剂量。染色体片段的去除被称为染色体内缺失. 倒位改变染色体片段的方向。由于缺失或基因重组导致一条染色体中的等位基因丢失，基因的杂合性可能会丢失。染色体突变主要由外部诱变剂和DNA的机械损伤引起。

DNA聚合酶如何防止突变

DNA聚合酶是负责在DNA复制过程中向生长链中添加核苷酸碱基的酶。由于基因组的核苷酸序列决定了特定生物的发育和功能，因此在 DNA 复制过程中合成现有基因组的精确复制品至关重要。通常，DNA 聚合酶在 DNA 复制过程中保持高保真度，每 10⁹ 添加核苷酸。因此，如果除标准互补碱基对之外的含氮碱基之间发生错配，DNA 聚合酶会将该核苷酸添加到不断增长的链中，从而产生频繁的突变。 DNA 复制的错误通过两种称为校对和链定向错配修复的机制来纠正。

校对

校对是指从不断增长的 DNA 链中纠正错配碱基对的初始机制，它由 DNA 聚合酶执行。 DNA聚合酶分两步进行校对。第一次校对发生在将新核苷酸添加到不断增长的链之前。正确核苷酸对 DNA 聚合酶的亲和力比不正确核苷酸的亲和力高许多倍。然而，在进入的核苷酸通过氢键与模板结合之后，但在核苷酸通过 DNA 聚合酶的作用与正在生长的链进行契约结合之前，酶应该发生构象变化。在 DNA 聚合酶的构象变化过程中，错误碱基配对的核苷酸易于与模板分离。因此，该步骤允许 DNA 聚合酶在将核苷酸永久添加到生长链之前“双重检查”核苷酸。 DNA聚合酶的校对机制如图2所示。

图 2：校对

第二个校对步骤称为核酸外切校对。在极少数情况下，它会在将错配的核苷酸掺入生长链后立即发生。 DNA 聚合酶无法在错配的核苷酸旁边添加第二个核苷酸。 DNA 聚合酶的一个单独的催化位点称为 3' 到 5' 校对外切核酸酶，它从生长链中消化错配的核苷酸。

链定向错配修复

尽管有校对机制，DNA 聚合酶仍可能在 DNA 复制过程中将不正确的核苷酸掺入正在生长的链中。通过链定向错配修复消除了从校对中逃脱的复制错误。该系统检测 DNA 螺旋中由于碱基对错配造成的潜在畸变。然而，修复系统应该在替换不匹配的碱基之前从现有碱基中识别不正确的碱基。通常，大肠杆菌依靠 DNA 甲基化系统识别双螺旋中的旧 DNA 链，因为新合成的链可能不会很快发生 DNA 甲基化。在大肠杆菌中，GATC 的 A 残基被甲基化。 DNA 复制的保真度增加了 10 倍² 由于链定向错配修复系统的作用。真核生物、细菌和大肠杆菌中的 DNA 错配修复途径如图 3 所示。

图 3：真核生物、细菌和大肠杆菌中的 DNA 错配修复

在链定向错配修复中，三种复杂的蛋白质穿过新合成的 DNA 链。第一种称为 MutS 的蛋白质检测并结合 DNA 双螺旋中的扭曲。第二种称为 MutL 的蛋白质检测并与 MutS 结合，吸引称为 MutH 的第三种蛋白质，用于区分未甲基化或新合成的链。结合后，MutH 会切断 GATC 序列中 G 残基上游的未甲基化 DNA 链。外切核酸酶负责将下游链降解至错配。然而，该系统降解少于 10 个核苷酸的区域，这些区域很容易被 DNA 聚合酶 1 重新合成。真核生物的 Mut 蛋白与大肠杆菌的 Mut 蛋白同源。

结论

突变是基因组核苷酸序列的永久性改变，可能由于 DNA 复制错误或外部诱变剂的影响而引起。 DNA 复制的错误可以通过两种称为校对和链定向错配修复的机制来纠正。在 DNA 合成过程中，校对是由 DNA 聚合酶本身进行的。链定向错配修复是在 DNA 复制后由 Mut 蛋白进行的。然而，这些修复机制涉及维持基因组的完整性。

参考：

1. 阿尔伯茨，布鲁斯。 “DNA 复制机制。”细胞的分子生物学。第 4 版。，美国国家医学图书馆，1970 年 1 月 1 日，可在此处获取。 2. Brown, Terence A.“突变、修复和重组”。基因组。第二版。，美国国家医学图书馆，1970 年 1 月 1 日，可在此处获取。

图片提供：

1. Jonsta247 的“不同类型的突变” – 该文件来自：点突变-en.png (GFDL)，来自 Commons Wikimedia 2. “DNA 聚合酶”，来自 I, Madprime (CC BY-SA 3.0)，来自 Commons Wikimedia 3. “DNA 错配修复” 作者 Kenji Fukui –（CC BY 3.0）来自 Commons Wikimedia